CEEDVA 2002 (4) 51

Введение

Основная идея использования фототерапии с помощью искусственного ультрафиолетового света (УФ) для лечения псориаза возникла из клинических наблюдений, которые продемонстрировали регрессию псориаза после солнечного облучения. Прорывом в фототерапии псориаза являлось использование совокупной терапии (тарс + УФ фототерапия), предложенное Goeckerman¹. В начале для этой цели применялись кварцевые лампы, которые излучали помимо средневолнового УФИ (290 - 320 nm) и длинноволнового УФИ (320-400 nm) также коротковолновое УФЛ (< 290 nm). По мере развития технологического прогресса и производства ламп, которые не излучают высокочастотное УФИ, опасное для кожи и глаз, фототерапия с помощью только широкополосного УФ излучения или же в сочетании с местными препаратами (тарс, дитранол, эмолиенты), становится все более и более обычной, особенно при распространенных формах псориаза. Однако, еще до сих пор не известен точный диапазон УФ облучения, использование которого ведет к исчезновению псориатических поражений на теле. Эксперименты по использованию облучения различными источниками света показали высокую эффективность УФИ в диапазоне 300-325 нм (селективная фототерапия - SUP)² и неэффективность повторных облучений относительно высокими дозами UVA³,⁴. Van Weelden и коллеги установили в 1980⁵, что УФИ в диапазоне 290-320 нм является наиболее эффективным для лечения псориаза. Совокупное лечение с применением широкополосного УФИ не повышало эффективность, но, как было замечено, добавление широкополосного УФИ даже уменьшало эффективность данного вида терапии. Parrish and Jaenicke использовали монохроматор и продемонстрировали в 1981 г., что самая высокая эффективность лечения псориаза была связана с излучением в диапазоне 300 - 313 нм⁶. В конце 80-х годов компания Philips решила в максимальной степени использовать эти открытия и использовав исследования van Weelden и van der Leun, изготовила лампы TL-01. Лампы TL-01 дают излучение в основном с длиной волны 311 нм (2 нм), а также небольшое количество УФИ с длиной волны 305 нм. Спектр излучения этих ламп в идеале приближается к диапазону 313 нм, на что указывали многие авторы в своих исследованиях, и который является наиболее эффективным для уменьшения псориатических повреждений кожи⁶,⁸. Более высокая эффективность и безопасность облучения с помощью данного диапазона УФИ по сравнению с полным спектром УФИ (290 - 320 нм), излучаемым большинством используемых ламп UV6 и UV21 подтверждалась еще на этапе предварительных сообщений. (рис. 1). Применение ламп TL-01 приводило к более быстрой ремиссии псориаза и, больше того, характеризовалось меньшей карциногенной активностью при исследованиях на животных⁹,¹⁰. В последующие годы облучение с помощью узкополосного УФИ становилось все более популярным и базировалось на наблюдениях, полученных на протяжении ряда лет, что и было подтверждено, помимо всех других исследователей, Британской Фотодерматологической Группой (British Photodermatology Group¹¹⁾, как наиболее безопасный метод фототерапии псориаза.

Цель данного исследования состоит в том, чтобы оценить на базе нашего собственного материала эффективность использования узкополосного УФИ (311 нм) для лечения псориаза.

Материал

Данное исследование проводилось на 84 пациентах, страдающих psoriasis vulgaris (38 женщин и 46 мужчин в возрасте 17 - 73 года, при среднем возрасте 45,5). Повторяемость приступов на момент исследования составляла от 1 месяца до 2 лет.

Основные клинические критерии, которые оценивались у пациентов, принимавших участие в исследовании были: размер кожных поражений, достигавших от 5 до 75% поверхности тела, и толщина поражений, которая колебалась в диапазоне от 1 до 3 значений в соответствии со шкалой PASI.

Методика

Облучения производились в кабине, оборудованной 26 лампами TL-01. Интенсивность УФ излучения на поверхность кожи человека со средним весом составляла 12 мВт/см². Измерения интенсивности осуществлялись в помощью измерительного прибора Waldmann, отрегулированного на излучение с длиной волны 311 нм.

Облучение проводилось мощностью от 0,2 до 0,3 Дж/см² с длиной волны 311 нм – в зависимости от типа кожи. Доза УФИ увеличивалась на 0,1 Дж/см² через каждые две процедуры. Максимальная конечная доза достигала 4 Дж/см². Облучение производилось 3 раза в неделю (через день) до момента, когда полученный результат представлялся удовлетворительным для пациента. Лечение только с помощью УФИ применялось к 8 пациентам из 84. Для большинства пациентов применялось местное лечение с помощью таких препаратов, как тарс и дитранол, стероиды или производные витамина D3, которые добавлялись спустя 2 недели. Для некоторых пациентов применялись все указанные выше препараты в различные периоды лечения (Табл. 2). У 17 из 84 пациентов результаты были сопоставимы с результатами лечения с помощью широкополосного УФИ (290-320 нм) (с применением ламп UV6 и UV 21) данных пациентов в предыдущие годы.

Результаты

84 пациента подвергались лечению в данном исследовании; полная ремиссия была достигнута у 27 пациентов (32,1%), а значительное улучшение, что означало регрессию для 75-90 % псориатических поражений, было достигнуто у 28 из них (33,3%). И только у 4 пациентов (4,8%) не отмечались клинические улучшения (Табл. 3). У 27 пациентов с полной регрессией кожных поражений число сеансов облучения колебалось от 10 до 99 в соответствии с суммарной дозой облучения от 4 до 226 Дж/см². У 8 из 27пациентов ремиссия достигалась после 10-20 сеансов (4-13 Дж/см²).

Такой же результат наблюдался во второй группе с регрессией при кожных поражениях от 75 до 90%. У 11 из 28 пациентов из этой группы отличное улучшение было достигнуто аналогичным образом уже после 10-20 процедур (4-13 Дж/см2) (Рис. 3).

J/cm²

Рис. 3. К-во пациентов, у которых значительное улучшение было достигнуто при указанной суммарной дозе Дж/см².

Минимальное улучшение или полное отсутствие такового наблюдалось в основном у пациентов со значительными, длящимися долгое время (> 1 года) поражениями. Всем этим пациентам впоследствии было прописано систематическое лечение (Re-PUVA, Methotrexate).

Никакие побочные эффекты не наблюдались во время лечения, за исключением острой эритемы, которая появилась после 10 и 15 сеансов у 2 из 84 пациентов. Перерыв на 5-7 дней имел результатом регрессию симптомов и позволил успешно продолжать лечение.

У 17 из 84 пациентов результаты предшествующего лечение широкополосным УФИ (290-320 нм) были значительно хуже. Полная ремиссия не была достигнута; значительные улучшения наблюдались только у 4 из 17 пациентов (23,5%). Эти пациенты получили от 15 до 76 сеансов облучения, что соответствовало дозе широкополосного УФИ (290-320 нм) от 3,6 до 99 Дж/см².

Обсуждение

Схема лечения, использованная в данном исследовании, базировалась на опыте лечебных центров, которые использовали УФИ на протяжении нескольких лет. Мы выбрали первоначальную дозу УФИ в 200-300 мДж/см²из-за хорошо известного эритрогенного потенциала ламп TL-01. В проводимом ранее исследовании средняя минимальная эритрогенная доза (MED.) после облучения УФИ 311 нм составляла 410 25 мДж/см² ⁹ или же, в зависимости от типа кожи - 135-540 Дж/см² ¹², 296-666 Дж/см² ¹³. Для сравнения: средние дозы MED при использовании широкополосного УФИ (TL12 UV6) составляют: 40-140 ¹³, 15-75 ¹², 50-76⁹, 40-200 мДж/см² ¹⁴. Вот почему здесь следует упомянуть о том, что сравнение дозы УФИ, назначаемой пациенту во время одной терапевтической процедуры без оценки типа лампы, используемой во время данной процедуры, не представляется подходящим. Большинство авторов начинало лечение УФИ с длины волны 311 нм и с дозами, равными 50-70% MED⁹,¹⁰, ¹². В нашем исследовании мы попытались предварительно оценить значения MED для некоторых типов кожи при использовании УФИ с длиной волны в 311 нм. В силу технических трудностей (полная кабина) мы использовали предплечье для проведения измерений. Полученные значения колебались в диапазоне от 500 до 600 мДж/см². Gordon с коллегами¹⁵ установил значительно более высокие значения MED для 311 нм, получаемые при облучении рук в отличии от значений, полученных при облучении туловища. Мы сделали допущение, что дозы в 200 - 300 мДж/см² несомненно были ниже, чем минимальные эритрогенные зоны, получаемые при облучении спины, и что они успешно могли быть использованы в качестве начальных доз. Одновременно с этим необходимо заметить, что в большинстве медицинских центров, если только они оснащены специальными устройствами для тестирования, оценка MED для каждого отдельного пациента перед инициализацией лечения не является рутинной процедурой ^u ¹⁵¹⁶ и лечение следует начинать с дозы в 200 - 300 мДж/см². Из-за значительного риска побочных эффектов мы проявили большую осторожность во время лечения, чем большинство ученых, которые обычно увеличивали дозу УФИ (331 нм) при каждом последующем сеансе. В нашем исследовании мы увеличивали дозу УФИ на 0.1 Дж/см² через один сеанс. Мы выбрали схему лечения, базирующуюся на 3х процедурах в неделю, учитывая результаты проведенных исследований, которые продемонстрировали, что такая схема является оптимальной¹⁷. При указанной схеме лечения мы практически не наблюдали или же наблюдали минимальную эритрогенную реакцию. Несмотря на тот факт, что мы применяли более консервативную схему лечения, результаты были сопоставимы с результатами других авторов¹⁰¹²¹⁸. Здесь также будет уместным упомянуть значительный процент пациентов с полной или почти полной регрессией кожных поражений (32,1% и 33,3% соответственно). Широкий диапазон доз УФИ (4-226 Дж/см²), необходимый нам для достижения терапевтического эффекта, позволяет нам подразделять пациентов на группы с быстрым эффектом и группы пациентов, для которых требуется длительное лечение (до 33 недель). Дополнительная поддерживающая терапия (препараты тарс, дитранол, кальципотриол) могли бы быть полезными для получения 100% ремиссии. Во время лечения с помощью УФИ 311 нм очень важным, особенно для пациентов, является возможность получить значительное улучшение состояния сразу же после 20 процедур облучения (6 недель лечения). Группа пациентов, в которой мы получили такое быстрое улучшение, возможно могла бы быть и больше, если бы мы использовали более агрессивную схему лечения (более высокую дозу УФИ во время каждой процедуры облучения). У большинства пациентов, у которых мы наблюдали положительный эффект терапии, мы заметили значительное уменьшение размеров кожных поражений и их толщины уже после двух недель лечения. Все авторы подчеркивали наявность быстрой регрессии поражений после терапии с помощью УФИ 311 нм⁹¹².

Относительно большое число пациентов¹², которым потребовалась доза > 60 Дж/см² УФИ 311нм для получения удовлетворительного результата лечения (рис. 2, 3) можно объяснить включением в процесс лечения людей с широко распространенными поражениями кожи со значительной глубиной поражений, для который в предшествующие годы в качестве метода лечения выбиралась химиотерапия (PUVA) или даже повторная химиотерапия (Re-PUVA). Для сравнения полученных результатов с результатами, полученными с помощью широкополосного УФИ, мы выбирали людей только из рассматриваемой группы из 17 пациентов, при этом различия в пользу УФИ 311 нм сразу же бросались в глаза. В предыдущем исследовании ни у одного из пациентов не наблюдалась полная ремиссия, а значительные улучшения (75-90% регрессии кожных поражений) отмечались только у 23,5%. Исходя из нашего собственного опыта, мы думаем, что сопоставление результатов нашего лечения, в котором использовалось УФИ 311 нм, с результатами широкополосной терапии с УФИ, проводимой на группе из нескольких сотен людей, могло бы дать более четкие различия. Аналогичным образом, значительно более быстрая регрессия поражений и более высокий процент суммарной ремиссии после лечения с помощью УФИ описывались всеми авторами.¹⁰¹²

Некоторые авторы считают, что УФИ 311 нм является примерно таким же эффективным для лечения псориаза, как и PUVA¹¹. По нашему мнению, обсуждаемый метод лечения, несмотря на все указанные преимущества, является менее эффективным. Это подтверждается контрольными результатами¹⁸.

Лечение очень хорошо переносилось пациентами. Наша схема «мягкого» лечения, вероятно, способствовала тому, что отрицательные эффекты такого вида, как ожоги (умеренно интенсивная эритема) наблюдались только у 2х пациентов. После временного прекращения лечения его можно было успешно применять на протяжении 5-7 дней. В большинстве публикаций, несмотря на подчеркиваемую безопасность облучения с помощью ламп TL-01, в которых устранено сильное эритрогенное коротковолновое излучение, нежелательная эритема, требующая прерывания лечения на некоторое время, обычно наблюдалась у 10% пациентов¹⁰¹⁷¹⁸. После облучения с помощью УФИ 311 нм наблюдается специфическая реакция – наличие плотных волдырей, появляющихся после 11-19 процедур облучения в районе псориатических поражений¹⁹ ²⁰. Окружающая здоровая кожа в этом случае не претерпевала каких-либо изменений. Пузыри вылечивались в этих случаях в течение 5-6 дней без каких-либо шрамов, что позволяло продолжать лечение. Авторы публикаций связывают наличие пузырей с изменениями в оптических характеристиках кожи во время облучения УФИ 311 нм, что быстро приводит к уменьшению акантоза и шелушению без развития достаточных защитных механизмов (утолщение роговидного слоя, гиперпигментация).

Считается что УФИ 311 нм является безопасной формой фототерапии с малым процентом ранних отрицательных реакций. Проведенные на животных исследования доказали, что хотя УФИ 311 нм и действует как канцерогенный фактор, оно приводит к развитию первичной неоплазмы медленнее, чем УФИ 290-320 нм⁹. Необходимо также отметить, что даже продолжительное лечение с помощью имеющихся в настоящее время и наиболее популярными источниками УФИ (UV6, UV21) не вызывает какого-либо значительного возрастания риска развития новообразований, как это имеет место в случае терапии с помощью фотохимиотерапии (PUVA)²¹.

Механизм действия УФИ 311нм несомненно требует дальнейшего изучения. Однако, на данный момент уже известно, что этот вид излучения, используемый для лечения псориаза, уменьшает активность клеток NK ²², уменьшает пролиферацию лимфоцитов, а также уменьшает цитокинез клетками Thl (IL-2, IFN-) и Th2 (IL-10). Кроме того, УФИ, 3 Гнм, аналогично широкополосному УФИ, поглощается ДНК и урокаиновой кислотой, и изменяет активность антигеновых клеток²⁴ ²⁵.

Использование узкополосного УФИ в лечении псориаза может быть выгодным не только в силу его эффективности и безопасности методики, но также из-за возможности его сочетания с другими препаратами. УФИ 311 нм в сочетании с вводимыми систематически ретиноидами является терапией, которая только немного менее эффективна, чем повторная фотохимиотерапия (Re-PUVA), однако она не дает такой длительной ремиссии как последняя²⁶.

Результаты данного исследования полностью подтверждают сообщения в литературе, которые описывают положительный эффект УФИ 311 нм при лечении псориаза. Этот метод является по нашему мнению менее эффективным, чем PUVA, однако в силу незначительных побочных эффектов он намного безопаснее, чем PUVA. Одновременно с этим, он намного более эффективен, чем фототерапия с УФИ полного спектра. Результаты нашего собственного исследования и данные литературы демонстрируют, что УФИ 311 нм является альтернативным методом лечения псориаза. Здесь же следует указать пациентов, которых не следует лечить с помощью фотохимеотерапии, таких как дети, беременные женщины, пожилые люди, люди с обострившейся глаукомой, с нарушениями функций печени и почек, а также пациенты, которые получили высокие дозы УФИ из-за повторной терапии PUVA и, таким образом, они подвержены большему риску побочных эффектов такого рода, как преждевременное фотостарение и рак кожи.

Табл. 2 Применяемое дополнительное лечение во время терапии УФИ 31мм

Монотерапия	8
Тарс, дитранол	27
Кортикостероиды	15
Производ. витамина D3 + стероиды	20
Все указанное выше	10
Табл. 3 Результаты лечения

Количество пациентов	84 (100%)
Ремиссия	27 (32.1%)
Значительное улучшение	28 (33.3%)
Умеренное улучшение	14 (16.7%)
Незначительное улучшение	11 (13.1%)

Отсутствие улучшения 4 (4.8%)

1. Ремиссия (полное очищение от псориаза) - >
регрессия кожных поражений.

2. Значительное улучшение - 75-90 % регрессии кожных поражений.

3. Умеренное улучшение - 20-50% регрессии кожных поражений, уменьшившаяся инфильтрация.

4. Незначительное улучшение - 5-10% регрессии кожных поражений, уменьшившаяся инфильтрация.